黴菌戰爭首部曲：認識侵襲性麴菌病 (Invasive Aspergillosis) [下篇：藥物發展史與作用機轉]

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 [上篇]提到過1940年代，因為二戰後抗生素廣泛使用，細菌感染得到控制，但真菌感染卻開始浮現，早期研究主要是針對皮膚或局部感染(癬tinea、念珠菌口腔炎Candida等)。一直到後來1970年代愛滋病、癌症化療、器官移植的出現，才越來越重視Aspergillus感染。

有關Invasive Aspergillosis的藥物治療，簡而言之可以看下圖

根據IDSA (2016)，首選Voriconazole或Isavuconazole，當病人無法耐受 Azole 或是懷疑有抗藥性時，替代治療 (Alternative Therapy)可使用L-AmB。若第一線治療失敗或病人無法耐受時，第二線療法則可使用Posaconazole或Voriconazole + Echinocandin(Caspofungin)。預防性投藥首選則為Posaconazole。


⏳進入藥物個論的同時，我們也來了解一下抗黴菌藥物的發展歷史

目前臨床用於治療侵襲性麴菌病的主要藥物可分為兩大類：










一、多烯類 (Polyenes) 的發展：從發現到改良

Nystatin (Mycostatin ®)(1948)

  • 紐約州衛生研究院的女性科學家 Elizabeth Lee Hazen、Rachel Fuller Brown從朋友家的土壤中發現Streptomyces noursei鏈黴菌能產出抗黴菌的物質——Nystatin (命名由來: New York State)。
  • 結構具有兩性特質(amphipathic)- 大環內酯(macrolactone)和多個共軛雙鍵(多烯鏈polyene chain)的疏水端，和另一側帶有多個羥基(-OH) 和mycosamine的親水端。
  • 機轉: 與真菌細胞膜上的麥角固醇(Ergosterol)結合 →藥物分子彼此聚集，在細胞膜上形成孔洞（pore）→細胞內的離子(Na+, K+, Cl- and H+) 外漏，改變膜通透性進而造成細胞死亡。
  • 限制: 吸收率極低、且味道不好，通常為外用(漱口)/局部治療鵝口瘡、皮膚癬(念珠菌candida感染)。

Amphotericin B (1950s)


  • 委內瑞拉奧里諾科河 (Orinoco River)土壤菌株Streptomyces nodosus中被發現。
  • 結構和機轉與Nystatin高度相似
  • 適應症: 治療全身致命性黴菌感染(candida、aspergillus都有效)，可 IV 注射
  • 曾是全身性感染的黃金標準，但因副作用太強，被戲稱為 "Ampho-terrible" ，現在很少直接用
  • 腎毒性：選擇性差，也會和人類細胞膜Cholesterol結合，攻擊腎小管細胞膜，導致AKI、低血鉀、低血鎂。→大量hydration
  • 輸注反應 (Infusion-related reactions)(抖抖針)：發冷顫抖 → Pre-medication :Acetaminophen, Antihistamine, Steroid。

脂質劑型 (Lipid Formulations, L-AmB) (AmBisome®)

  • 改良原理：把 AmB 包在脂質體 (Liposome) 裡面。脂質體對黴菌細胞壁的親和力>人類腎臟細胞，所以腎毒性大幅下降。
  • 缺點：貴💸。



二、唑類(Azoles)的進化史：從 Imidazole 到 Triazole



  • 作用機轉: imidazole ring N-3 /Triazole ring N-4與 heme iron 配位，強烈抑制 Lanosterol 14-α-demethylase(CYP51) →使 lanosterol 無法轉換為 ergosterol →影響細胞膜穩定性。
  • 結構差異：Imidazole (2個氮)副作用多、選擇性差 (易抑制人類 CYP450)。Triazole (3個氮)選擇性高、藥效更強。


Imidazole

  • Clotrimazole (1960s，Bayer)

    • 僅限局部用於治療癬和念珠菌(candidiasis)的感染 (Cansen®、卡黴速停®)
    • 高脂溶性(三個芳香環)能順利和CYP51結合→肝首度代謝強、口服差
    • 肝毒性: 非選擇性抑制human CYP450 (雖然外用不影響)
  • Ketoconazole (1981，Jassen)


    • 第一個口服抗黴菌藥 (因為Dioxolane ring使穩定性↑、弱鹼性↑、溶解度↑)
    • 吸收率受胃酸pH值影響，使用制酸劑(MgO, PPI, H2-blockers會降低生體可用率)
    • 對Candida為抑菌劑，對Aspergillus無效
    • 缺點:
      • 非選擇性抑制human CYP450 →肝毒性、DDI多
      • >400mg/day會抑制testosterone→男性女乳症Gynecomastia、抑制corticosteroids而引起腎上腺功能不全Adrenal insufficiency
      • 不可IV
      • CNS穿透性差，不用於真菌性腦膜炎
      • 現在多為外用治脂漏性皮膚炎、頭皮屑洗髮精(仁川利舒®)

Triazole

  • Fluconazole (Diflucan®) (1980s, Pfizer)：
    • 水溶性↑ (Triazoles、F-)，口服生體可用率極高，中性pH (吸收不受酸鹼影響)，肝毒性大幅↓，半衰期延長(可QD)
    • 結構小可以穿透CNS治隱球菌腦膜炎，但對麴菌無效。
  • Itraconazole (1992, Jassen)：
    • 第一個對麴菌有效的 Azole，現已較少用來治療侵襲性麴菌症。
    • 結構從Ketoconazole衍生修飾而來。
    • 搭配高脂食物、酸性飲料(非無糖可樂)吸收較好。使用制酸劑MgO, PPI, H2-blockers會顯著降低生體可用率。
  • Voriconazole (2002, Pfizer)：
    • IDSA列為IPA首選藥物，療效優於AmB。
    • 非線性PK: 亞洲人約15-20% 屬CYP2C19弱代謝、同時是CYP3A4受質和抑制劑→ 酵素飽和後濃度指數型上升，造成毒性。副作用、DDI多、要做TDM
  • Posaconazole (2006, Merk): 治療效果較Vori-差，主要用於高風險病患（如血液腫瘤）的「預防」。
  • Isavuconazole (2014, Pfizer)：
    • 在臨床試驗（SECURE trial）中證實療效不輸給 Vori-，因為肝毒性較 Vori-低、副作用較少、藥物交互作用相對單純，IDSA將Isavu- 和Vori-同列為IPA第一線首選
    • 抗菌譜更廣可治Mucormycosis。











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