黴菌戰爭首部曲：認識侵襲性麴菌病 (Invasive Aspergillosis) [上篇：疾病與診斷]

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以前藥理學念到抗黴菌藥物 (Antifungals) 的時候，好像除了皮癬菌和念珠菌以外，對其他的黴菌感染印象都很模糊，常常很疑惑Azoles 跟Amphotericin B 究竟什麼時候派上用場？其實在醫院裡，最讓臨床醫師和藥師頭痛的伺機性黴菌感染就屬麴菌了，剛好藉著最近podcast錄音的機會，好好認識了麴菌並且順手整理一下相關的筆記。



這系列筆記預計分成兩部分：
  • [上篇：疾病與診斷]：了解 Aspergillus (麴菌)是怎麼感染人類的？歷史上如何發現的？其流行病學特性、以及診斷標準 (EORTC/MSG)
  • [下篇：藥物發展史與機轉]：下集我們再來細聊抗黴菌藥物的發展史，看看人類是如何從無藥可醫，發展到現在的多種武器。
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一、麴菌 (Aspergillus) 簡介

 

 1. 生物學特性
  • 麴菌 (Aspergillus)一種常見於自然界的絲狀真菌filamentous fungi (俗稱黴菌mold，有別於酵母菌yeast、蕈類/大型肉質子實體mushrooms)，跟青黴菌Penicillium同屬於子囊菌門 Ascomycota (顯微鏡下形態像花瓶一樣)。
  • 麴菌在環境中無所不在 (ubiquitous):
    • 土壤、腐植質、堆肥、腐爛植物、穀物、建築工地塵埃、空調系統等環境中都有。
    • 其孢子體積小（2–5 μm），極易經空氣傳播。空氣中孢子濃度很高，因此幾乎每個人每天都會吸入麴菌孢子。(例如: 最近新聞上「鏟子超人」事件的環境，可能也含有高濃度的麴菌)



2. 致病機制：
  • 免疫功能正常的人: 麴菌通常不構成威脅，免疫系統可清除孢子。
  • 免疫抑制者: 病人經由吸入分生孢子 (conida)而感染侵襲性麴菌感染 (Invasive Aspergillosis)，感染部位最常發生在肺部和鼻竇，少數可見於腸胃道、皮膚、眼睛和中樞神經感染。
  • 現代文明病：隨著化療、移植及重症醫療的進步，免疫低下族群增加，Invasive Aspergillosis 已成為現代醫療無法避免的挑戰。


二、歷史沿革




圖:https://sjnparish.org/wp-content/uploads/2021/02/Aspergillum.pdf


三、流行病學 (Epidemiology)

1. 感染概況
  • 侵襲性麴菌感染(Invasive Aspergillosis)為目前造成伺機性肺炎最常見的黴菌（mold）。
  • 據2019-2021 年的估計，涵蓋 COPD、ICU、肺癌及血液惡性腫瘤患者每年約有超過 211 萬人感染侵襲性麴菌病 (Invasive Aspergillosis)，是所有侵襲性黴菌感染中的威脅性最高的。




  • 最常見致病菌種: 煙麴菌（Aspergillus fumigatus）及黃麴菌（Aspergillus flavus），其餘則有黑麴菌（Aspergillus niger）、小巢狀麴菌（Aspergillus nidulans）、土麴菌（Aspergillus terreus）及曲麴菌（Aspergillus ustus）等。
  • 根據台灣2000-2009 年統計，造成侵襲性麴菌感染最多的病原菌為煙麴菌（A. fumigatus）及 黃麴菌（A. flavus）。
2. 高風險族群 (Who is at risk?) 

  Aspergillus 主要在免疫抑制者中引發感染：
  • 血液腫瘤：化療導致的中性球低下 (ANC<500 /mm³)、造血幹細胞移植 (HSCT)。
  • 器官移植
  • 藥物與疾病：長期使用皮質類固醇、控制不佳的 HIV。
  • 重症與結構性肺病：COPD、ICU 住院患者。
  • 病毒後繼發感染：
    • IAPA: Influenza-Associated Pulmonary Aspergillosis
    • CAPA: COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis


3. 預後與死亡率

  • 高死亡率 (High Mortality Rate): 即使接受抗真菌藥物治療，IA 的死亡率在34-64.4%。若未及時診斷或治療，死亡率可趨近 100%。
  • 盛行率: 在接受同種異體造血幹細胞移植 (HSCT) 的患者: 5%–15%。在流感/COVID-19重症患者中，盛行率可達 10%–20%。


四、侵襲性麴菌病診斷 (Diagnosis)


1. 診斷挑戰
  • 診斷相當困難，在感染早期症狀與一般細菌性肺炎相似，主要為發燒、咳嗽、咳血及胸痛等。若合併有其他部位的感染，則可能會有中樞神經，皮膚等臨床病灶。感染部位與宿主本身疾病及免疫狀況有很大關係，如為血液惡性疾病病人侵襲性麴菌感染多為全身性感染 。
  • 臨床上必須仰賴特殊的血清學檢查（如 Galactomannan）或高解析度電腦斷層 (HRCT) 才能早期發現。
2. EORTC/MSG 2020診斷標準，分為三個層級：

           
Clinical Infectious Diseases, Volume 72, Issue Supplement_2, 15 March 2021, Pages S121–S127 
*BAL fluid: bronchoalveolar lavage fluid支氣管鏡沖洗液

  • 宿主因素(Host factor):

n   免疫不全(immunocompromised)：

1.         血液惡性疾病

2.         嗜中性球低下(<500/mm³)超過10天

3.         長期使用類固醇: (過去 60 天內 > 0.3mg/kg/day，持續超過三週)

4.         接受異體血液幹細胞移植(HSCT)

5.         器官移植

6.         使用免疫抑制劑

7.         遺傳性嚴重免疫缺陷

8.         第三或第四級急性器官排斥，影響到腸胃道、肺部或肝臟，並且對於第一線類固醇治療反應不佳

n   其他：慢性肺病、肝硬化、洗腎、HIV、嚴重病毒感染後(IAPA、CAPA)。

  • 臨床影像特徵(Clinical criteria) : CT上見到

n   實質化病變(Wedge-shaped and segmental or lobar consolidation)

n   結節(nodular lesion)伴隨/無伴隨Halo Sign (光暈)— 結節外圍環繞毛玻璃狀的陰影。

n   大約經過2-3週後，組織可能會壞死萎縮，漸漸變成結節併新月形的空腔（air crescent sign）或開洞(Cavity)




  • 黴菌學證據 (Mycological Evidence):

o   半乳甘露聚醣抗原 (Galactomannan, GM):

§  原理： Galactomannan是麴菌細胞壁上在生長時釋放的多醣體抗原。

§  可於血清或支氣管鏡沖洗液 (BAL) 中檢測。通常認為BAL fluid 較準確，因為無重度嗜中性球低下的病人血中的GM抗原很容易被白血球清除，導致偽陰性。

§  偽陽性：接受靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 的患者可能出現偽陽性。此外，早期Piperacillin-Tazobactam(Tazocin)製程中因使用源於青黴菌的原料，可能殘留類似的抗原結構導致偽陽性，不過現代製程已大幅改善。

o   1,3-β-D-葡聚醣 (1,3-β-D-glucan, BDG):

§  原理：真菌細胞壁的共同成分（泛黴菌偵測）。

§  敏感度高 (High Negative Predictive Value)，適合排除診斷，但特異性較差（念珠菌也會陽性）。

o   聚合酶鏈鎖反應 (Polymerase Chain Reaction, PCR):

§  極高的敏感度，可偵測微量 DNA 並定性菌種。但環境污染容易造成偽陽性(環境中的非致病菌 DNA)，故結果判讀需結合臨床情境綜合評估。




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